Isis tham gia vào cuộc triệt thoái khỏi Hy Lạp vào tháng 4 năm 1941. Nó bị hư hại trong trận Crete vào năm 1941, khi đang đuổi theo hai tàu khu trục Pháp chạy thoát, nó bị một máy bay ném bom Junkers Ju 88 tấn công ngoài khơi Beirut, Liban, và bị hư hại nặng. Nó được chiếc tàu khu trục Hero kéo đến Haifa, Palestine. Trên đường đi, dây tời kéo bị đứt, nhưng nó khởi động lại được động cơ và đi đến Haifa an toàn.

Vào ngày 19 tháng 2 năm 1943, phối hợp cùng với tàu frigate Hursley và một máy bay ném bom tầm trung Vickers Wellington thuộc Không quân Hoàng gia Anh, Isis đã tấn công và đánh chìm tàu ngầm U boat Đức U-562 tại Địa Trung Hải, về phía Đông Bắc Benghazi.

Isis trúng phải một quả mìn ngoài khơi các bãi đổ bộ Normandy, và bị đắm vào ngày 20 tháng 7 năm 1944.[5][6]